Investigadores de la UAB, en colaboración con la Universidad de Stellenbosch (Sudáfrica), acaban de describir la estructura del enzima PPC descarboxilasa, (PPCDC), en la levadura Saccharomyces cerevisiae, organismo de enorme interés biotecnológico y excelente modelo para la investigación biológica. Los científicos han comprobado que ésta difiere sustancialmente de la que tiene en los humanos, lo que, junto a su carácter de enzima esencial, la convierte en una potencial diana terapéutica.El estudio, titulado "Moonlighting Proteins Hal3 and Vhs3 Form a Heteromeric PPCDC with Ykl088w in Yeast CoA Biosynthesis" y publicado en "Nature Chemical Biology", ha sido realizado por investigadores del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB y de la Universidad de Stellenbosch, de Sudáfrica y coordinado por el Dr. Joaquín Ariño.
El PPCDC es un enzima esencial, clave en la síntesis de Coenzima A, una molécula universalmente conservada en células eucariotas que interviene en la degradación de ácidos grasos, carbohidratos y aminoácidos en cualquier organismo (bacterias, plantas y humanos). Recientemente, el gen implicado en la formación de PPCDC había sido identificado en plantas y humanos. En ambos casos, el enzima es un complejo homotrimérico, es decir, formado por la asociación de tres proteínas idénticas, cuya interacción determina, precisamente, la formación de los tres centros activos –zonas del enzima donde ocurre el proceso catalítico- idénticos que posee. Pero su naturaleza en la levadura Saccharomyces cerevisiae constituía un misterio para los investigadores, ya que este organismo parecía poseer tres genes potencialmente capaces de codificar una PPCDC (HAL3, VHS3 e YKL088w) y, sin embargo, ninguno de ellos había podido ser asociado con esta función.
Las investigaciones del grupo de la UAB han permitido clarificar esta aparente paradoja al demostrar que en S. cerevisiae el enzima existe como un heterotrímero, es decir, está formado por la asociación de 3 proteínas no idénticas. Una de ellas está necesariamente codificada por el gen YKL088w (lo que explica su naturaleza esencial) y el resto pueden ser dos moléculas codificadas por HAL3 o VHS3, o incluso una de cada. El centro activo en este caso está constituido por aminoácidos de dos proteínas diferentes: la codificada por el gen YKL088w, que aporta una Cisteína catalítica, y la que codifica HAL3 o VHS3, que aportan una Histidina, también indispensable en la catálisis.
Este descubrimiento es tanto más sorprendente por cuanto el grupo de la UAB había descubierto, en los últimos años, una función completamente diferente para los genes HAL3 y VHS3 en Saccharomyces cerevisiae: reguladores de la actividad de una proteína fosfatasa implicada en la tolerancia salina y el ciclo celular. Por lo tanto, las proteínas codificadas por HAL3 y VHS3 son ejemplos de proteínas "moonlighting", es decir, capaces de ejecutar funciones completamente dispares (al menos en apariencia) en la célula.
Los estudios del grupo del Dr. Ariño, en colaboración con la Universidad de Stellenbosch, muestran que la estructura heterotrimérica del PPCDC puede existir en un amplio grupo de levaduras englobadas bajo la denominación de Ascomicetos. Este grupo incluye no sólo levaduras de interés biotecnológico e industrial, como S. cerevisiae o Pichia pastoris, sino potenciales patógenos, como Candida albicans. La diferente estructura del PPCDC en esos organismos en comparación con el enzima humano, unida a su carácter de enzima esencial, permiten considerarla como una potencial diana en la terapia antifúngica.
Joaquín Ariño
joaquin.arino@uab.cat
Referencias
"Moonlighting Proteins Hal3 and Vhs3 Form a Heteromeric PPCDC with Ykl088w in Yeast CoA Biosynthesis". Amparo Ruíz, Asier González, Iván Muñoz, Raquel Serrano, J. Albert Abrie, Erick Strauss & Joaquín Ariño. Nature Chemical Biology. In press (2009).