Thomas Pfeiffer * y Annabel Morley
Instituto de Estudios Avanzados de Nueva Zelanda, Universidad Massey, Auckland, Nueva Zelanda
La capacidad de fermentar azúcares en etanol es un rasgo metabólico clave de las levaduras. Las levaduras Crabtree-positivas utilizan la fermentación incluso en presencia de oxígeno, donde podrían, en principio, depender de la vía respiratoria. Esto es sorprendente porque la fermentación tiene un rendimiento de ATP mucho menor que la respiración (2 ATP frente a aproximadamente 18 ATP por glucosa). Si bien se han identificado eventos genéticos en la evolución del efecto Crabtree, las ventajas selectivas proporcionadas por este rasgo siguen siendo controvertidas. En esta revisión, analizamos las explicaciones de la aparición del efecto Crabtree desde una perspectiva evolutiva y teórica del juego. Sostenemos que una mayor tasa de producción de ATP es probablemente el factor más importante detrás de la aparición del efecto Crabtree.
Introducción
El trifosfato de adenosina (ATP) es un compuesto clave en el metabolismo energético celular, donde impulsa procesos dependientes de la energía libre como el movimiento, el transporte, la biosíntesis y el crecimiento. Las levaduras generalmente pueden usar dos vías diferentes para producir ATP a partir de azúcares, a saber, la respiración y la fermentación (Figura 1). Mientras que la respiración da como resultado un alto rendimiento de ATP (en Saccharomyces cerevisiae aproximadamente 18 ATP por glucosa), la fermentación tiene un rendimiento de ATP mucho menor (2 ATP por glucosa) pero no requiere oxígeno. A altos niveles de azúcar y oxígeno, las levaduras pueden producir ATP a través de la respiración, la fermentación o el uso concurrente de ambas vías. Dos estrategias se observan comúnmente y se relacionan con el conocido efecto Crabtree (De Deken, 1966 ; Postma y Verduyn, 1989; Van Urk et al., 1990): el uso exclusivo de respiración en levaduras Crabtree negativas y el uso simultáneo de fermentación y respiración en levaduras Crabtree positivas. Las levaduras Crabtree-positivas probablemente surgieron casi al mismo tiempo que las plantas con flores, cuyas frutas y néctar ricos en azúcar podrían haber proporcionado un nuevo nicho a las especies de levadura ancestrales (Piškur et al., 2006). Varios eventos genéticos, como la duplicación del genoma completo, el recableado regulador del metabolismo energético de la levadura y las duplicaciones del transportador de hexosa, probablemente han contribuido al efecto Crabtree (Wolfe y Shields, 1997 ; Piškur et al., 2006 ; Conant y Wolfe, 2007 ; Hagman et al., 2013). Sin embargo, a pesar de este conocimiento mecanicista, las fuerzas evolutivas detrás de la aparición del efecto Crabtree siguen sin estar claras. Aquí revisamos las explicaciones del surgimiento del efecto Crabtree desde un punto de vista evolutivo y teórico del juego. Comenzamos dando una introducción del sistema metabólico que subyace al metabolismo respiro-fermentativo de las levaduras.
Respiro-fermentación y el efecto Crabtree en levaduras
Los azúcares como la glucosa se convierten en piruvato a través de la glucólisis, una vía metabólica empleada con desviaciones en casi todos los organismos (Berg et al., 2002). En las reacciones iniciales de la glucólisis, se consumen 2 ATP por glucosa y la fructosa 1,6-bisfosfato resultante se transforma en dos azúcares de 3 carbonos. En las reacciones posteriores, los azúcares de 3 carbonos se degradan a piruvato, y cada uno produce 2 ATP y 1 NADH.
El piruvato puede degradarse aún más a través de la vía respiratoria o la vía de fermentación. En la fermentación alcohólica, el piruvato se transforma en etanol mediante piruvato descarboxilasa (Pdc) y alcohol deshidrogenasa (Adh), lo que da como resultado una ganancia neta de 2 ATP por glucosa. Adh recicla el NADH que se forma en la glucólisis más baja de nuevo en NAD + y, por lo tanto, la fermentación alcohólica puede operar en ausencia de oxígeno.
En la vía respiratoria, el piruvato deshidrogenasa (Pdh) transforma el piruvato en acetil-coenzima A, que luego se oxida en el ciclo del TCA a CO 2. Esto produce más GTP, NADH y otras coenzimas reducidas que luego se oxidan en la mitocondria para producir ATP. En general, la vía respiratoria en eucariotas puede producir hasta 38 moléculas de ATP a partir de una molécula de glucosa, incluidas las dos producidas por la glucólisis. Este valor es sustancialmente más bajo para organismos con una relación P / O baja en fosforilación oxidativa. Para S. cerevisiae, donde se ha estimado una relación P / O de aproximadamente 1,2, el rendimiento de respiración resultante es de aproximadamente 18 ATP por glucosa (Verduyn et al., 1991 ; van Gulik y Heijnen, 1995 ;de Kok et al., 2012).
Si bien la capacidad de degradar azúcares a través de la fermentación permite que las levaduras se adapten a ambientes anóxicos, el uso de la fermentación no se limita a tales condiciones. Algunas especies de levadura, como S. cerevisiae, utilizan la fermentación incluso en presencia de oxígeno, cuando las concentraciones de glucosa son suficientemente altas. El uso de la fermentación en presencia de oxígeno y en concentraciones elevadas de glucosa se conoce como efecto Crabtree (Crabtree, 1929). Las levaduras que muestran un efecto Crabtree son positivas para Crabtree; las levaduras que no muestran un efecto Crabtree son negativas para Crabtree. Se dan ejemplos y datos de crecimiento para levaduras Crabtree-positivas y Crabtree-negativas en Hagman et al. (2013).
El efecto Crabtree puede demostrarse fácilmente en quimiostato (Postma y Verduyn, 1989) y cultivo discontinuo (Verduyn et al., 1984). En cultivo de quimiostato limitado en glucosa y a bajas tasas de dilución, la producción de CO 2 es igual a la absorción de O 2. El rendimiento de biomasa es alto en tales condiciones (aproximadamente 0,5 g / g) y la concentración de glucosa residual es baja. A medida que aumenta la tasa de dilución, la población se ve obligada a replicarse más rápidamente para mantener un tamaño de población en estado estable en el quimiostato. Esto implica un aumento de la concentración de glucosa residual. Tanto la producción de CO 2 como la de O 2la absorción aumenta con el aumento de la tasa de dilución, pero permanece acoplada hasta que se alcanza un punto crítico. Cuando la velocidad de dilución aumenta en este punto crítico, comienza la fermentación. La producción de CO 2 aumenta rápidamente y se desacopla de la absorción de O 2. El inicio de la fermentación se acompaña de una fuerte disminución del rendimiento de biomasa a valores por debajo de 0,2 g / g (Postma y Verduyn, 1989).
La absorción de O 2 permanece constante (Postma y Verduyn, 1989) o incluso declina (Van Hoek et al., 1998). Esto concuerda con la opinión de que la respiración se limita a una frecuencia máxima; si hay más azúcar disponible de la que se puede procesar mediante la respiración, se fermenta. Además, la disminución de la frecuencia respiratoria sugiere que la capacidad limitada de respiración no es una restricción "estática". Es probable que refleje los costos de expresión de las enzimas y el espacio limitado de la membrana que está disponible para albergar las enzimas involucradas en la fosforilación oxidativa. Estos factores podrían determinar un límite superior para el flujo a través de la respiración y favorecer una tasa de respiración reducida una vez que se inicia la fermentación (se revisan explicaciones alternativas y más detalladas en Molenaar et al., 2009).
Los experimentos de cultivo por lotes (Verduyn et al., 1984) permiten el establecimiento de la concentración de glucosa a la que comienza la fermentación. Para S. cerevisiae, esto se ha demostrado que ocurre a una concentración de glucosa de aproximadamente 150 mg / l (en comparación, el la tasa de absorción de glucosa comienza a saturarse alrededor de 500 mg / l), aunque esto puede variar de una especie a otra y depende de las condiciones específicas. La fuerte caída en el rendimiento de biomasa asociada con la fermentación plantea la pregunta de por qué las levaduras Crabtree positivas utilizan la vía de fermentación “derrochadora” si en principio pudieran depender únicamente de la respiración para la producción de ATP.
Evolución del efecto Crabtree
Un evento importante en la evolución del linaje de S. cerevisiae fue la duplicación del genoma completo (Wolfe y Shields, 1997 ; Kellis et al., 2004) que ocurrió hace aproximadamente 100 millones de años (mya) y duplicó el número de cromosomas de 8 a 16. El momento de la duplicación del genoma completo (WGD) coincide con la diversificación de las angiospermas (Wing y Boucher, 1998), lo que podría haber proporcionado un nuevo nicho para las levaduras ancestrales. Por lo tanto, se ha argumentado que un aumento del flujo en la glucólisis ha sido un resultado evolutivo beneficioso del WGD (Liti y Louis, 2005 ; Merico et al., 2007). Por otro lado, un análisis comparativo de especies de levadura que abarca más de 150 millones de años de historia evolutiva de la levadura también ha demostrado que, si bien los linajes posteriores a la WGD tienen un efecto Crabtree pronunciado, la fermentación aeróbica no se limita a estos linajes (Merico et al., 2007).). Es probable que varios eventos evolutivos adicionales hayan contribuido a dar forma al metabolismo del azúcar de las levaduras y se revisan en Conant y Wolfe (2007) ; Merico y col. (2007) ; Hagman y col. (2013).
Un evento que ha recibido especial atención es la duplicación de la alcohol deshidrogenasa, dando lugar a dos enzimas distintivas, Adh1 y Adh2. Este evento de duplicación ha dado lugar a una vía de explicación para el uso de fermentación "derrochadora" por levaduras positivas para Crabtree, una teoría a la que se hace referencia como la estrategia "hacer-acumular-consumir" (Piškur et al., 2006). La idea detrás de la estrategia de “hacer-acumular-consumir” (en resumen, MAC) es que las levaduras fermentan la glucosa para defender los recursos ricos en azúcar como la fruta de los competidores explotando la toxicidad del etanol. Además, el etanol se puede consumir más tarde, una vez que se hayan agotado los carbohidratos preferidos. Debido al bajo rendimiento resultante de ATP y biomasa, la fermentación en sí misma se considera un desperdicio y "energéticamente costosa" (Thomson et al., 2005): incluso cuando no se pierde etanol en el medio ambiente y todo se puede reciclar, existe una pérdida en términos de ATP debido a la conversión de etanol en acetil-CoA por la aldehído deshidrogenasa (Ald) y acetil-CoA sintetasa (Acs), que requiere un ATP adicional por etanol (ver Figura 1).
Esta explicación para el uso de la fermentación aeróbica fue motivada específicamente por el trabajo de resucitar hipotéticos ancestros comunes de Adh1 y Adh2 (Thomson et al., 2005). Los parámetros cinéticos enzimáticos sugieren que Adh 1 es más competente en la excreción de etanol, mientras que Adh 2 es más competente en la absorción de etanol. Se ha demostrado que la cinética del Adh ancestral resucitado se asemeja a la cinética de Adh1 en lugar de Adh2. Se ha argumentado que el papel de los Adh ancestrales era excretar etanol en condiciones anaeróbicas, en lugar de consumirlo. Con base en esto se afirma que antes de la duplicación de Adh, la levadura ancestral no consumía etanol, por lo que la levadura ancestral no acumulaba etanol en condiciones aeróbicas; La fermentación aeróbica evolucionó después de la duplicación de Adh.
Una visión alternativa con respecto a las ventajas y desventajas de la fermentación aeróbica se basa en las compensaciones que surgen entre la tasa y el rendimiento de producción de ATP y, en consecuencia, entre la tasa de crecimiento y el rendimiento de un organismo. Este punto de vista ha sido delineado conceptualmente por Pfeiffer et al. (2001), y se conoce como la hipótesis de compensación entre tasa y rendimiento (en breve, RYT). Mientras que el rendimiento de ATP es la cantidad de ATP producida por unidad de sustrato, la tasa de producción de ATP es la cantidad de ATP producida por unidad de tiempo. Una compensación entre la tasa de ATP y el rendimiento significa que el ATP puede producirse rápidamente (es decir, a alta tasa y bajo rendimiento) o eficientemente (es decir, a baja tasa y alto rendimiento). Las compensaciones entre la tasa y el rendimiento de la producción de ATP pueden surgir por varias razones, incluidas las limitaciones termodinámicas fundamentales de la producción de ATP (Pfeiffer y Bonhoeffer, 2002) y las limitaciones mecánicas de una vía metabólica energética determinada, como los costos impuestos por los intermedios o enzimas de una vía (Heinrich y Schuster, 1996 ; Pfeiffer y Bonhoeffer, 2004).
En el metabolismo respiro-fermentativo de las levaduras, la restricción mecanicista relevante parece ser la capacidad limitada de la vía respiratoria para producir ATP, que como se discutió anteriormente, probablemente refleja los costos y las restricciones para la expresión de las enzimas involucradas en la respiración, y el espacio limitado de la membrana.. Cuando se dispone de más azúcar de la que se puede procesar mediante la respiración, son factibles dos estrategias: (i) procesar azúcar adicional a través de la vía de fermentación; o (ii) abstenerse de procesar el azúcar adicional a través de la vía de fermentación. La primera opción es implementada por levaduras Crabtree-positivas, la segunda por levaduras Crabtree-negativas. Debido a que la fermentación de glucosa adicional aumenta la tasa de producción de ATP pero reduce el rendimiento general de ATP, la primera opción puede verse como una estrategia rápida pero ineficiente. mientras que la segunda opción puede verse como una estrategia lenta pero eficiente. Según RYT, para muchos microorganismos bajo una amplia gama de condiciones ambientales, la tasa es más relevante para la aptitud competitiva que el rendimiento. En otras palabras, las levaduras Crabtree-positivas usan fermentación aeróbica porque la tasa aumentada de producción de ATP proporciona una ventaja selectiva; la disminución del rendimiento tiene poca relevancia para la aptitud.
La hipótesis de la compensación de velocidad / rendimiento no excluye que la toxicidad del etanol pueda contribuir a la ventaja selectiva de la fermentación aeróbica. Sin embargo, MAC y RYT difieren en un punto crucial: si la fermentación proporciona o no una ventaja selectiva a través de una mayor tasa de producción de ATP. Si la fermentación proporciona una ventaja selectiva que es independiente de la toxicidad del etanol, RYT proporciona una explicación suficiente para la aparición del efecto Crabtree. Los efectos anticompetidores del etanol podrían haber proporcionado beneficios adicionales, pero estos beneficios no son necesarios para explicar la aparición del efecto Crabtree.
Como se describió anteriormente, la evidencia proporcionada en apoyo de MAC proviene de análisis comparativos de levadura (Piškur et al., 2006 ; Merico et al., 2007 ; Rozpęedowska et al., 2011 ; Hagman et al., 2013), el estudio de la propiedades cinéticas del Adh ancestral (Thomson et al., 2005) y la aparente desventaja de una menor eficiencia energética de la fermentación aeróbica. Además, dado que el etanol puede matar a los competidores microbianos, parece plausible que surgiera la fermentación alcohólica porque permite que las levaduras defiendan los recursos. Sin embargo, no existe apoyo directo para la opinión de que la ventaja selectiva de la fermentación aeróbica se basa en la toxicidad del etanol.
Hay observaciones que indican que los efectos tóxicos sobre los competidores no son una explicación suficiente para la fermentación aeróbica. Las levaduras Crabtree-positivas se mantienen y se han mantenido en monocultivo, en ausencia de especies microbianas competidoras, para aplicaciones industriales, en laboratorios de investigación y en experimentos controlados de evolución a largo plazo (Ferea et al., 1999 ; Jasmin et al., 2012). Hasta donde sabemos, la pérdida de fermentación no se ha observado en tales condiciones, aunque esto se espera si la fermentación es energéticamente costosa y los beneficios surgen únicamente de los efectos tóxicos del etanol sobre los competidores. En principio, podría conseguirse fácilmente una pérdida de fermentación aeróbica. Variantes negativas de Crabtree de S. cerevisiaese puede construir fácilmente eliminando parte del repertorio de transportadores de hexosa de la levadura (MacLean y Gudelj, 2006). Los experimentos de competición entre estas construcciones y el tipo salvaje proporcionan apoyo para RYT.
Un argumento adicional en contra del MAC es que el etanol ya se produce en concentraciones comparativamente bajas de glucosa (por debajo de 1 g / l), donde el etanol no puede acumularse a niveles tóxicos que típicamente están en un rango de varios gramos por litro (Casey e Ingledew, 1986).. Además, los cambios entre las vías metabólicas de la energía no solo se observan en el metabolismo respiro-fermentativo de las levaduras, sino en varios sistemas metabólicos, incluidas las células tumorales (Warburg, 1956 ; Molenaar et al., 2009) y los sistemas bacterianos (Molenaar et al.., 2009) e involucran una gama de productos finales que no son necesariamente tan tóxicos como el etanol. Esto destaca la necesidad de una explicación más universal de los cambios metabólicos.
Sin embargo, la evidencia experimental directa de RYT en el contexto del metabolismo energético de la levadura también ha permanecido esquiva. Un enfoque ideal sería exponer una población de S. cerevisiae a la selección por rendimiento. Con base en RYT, uno esperaría que la fermentación se pierda a medida que la población evoluciona hacia un rendimiento creciente y que la fermentación se restablece después de la selección posterior por velocidad. Desafortunadamente, tales experimentos no se han realizado con levadura porque los regímenes experimentales que seleccionan por rendimiento son mucho más difíciles de implementar que los regímenes experimentales que seleccionan por tasa. Sin embargo, recientemente, se ha desarrollado una configuración experimental prometedora para la selección de rendimiento basada en emulsiones inversas, y los resultados de Lactococcus lactis apoyan las compensaciones de tasa / rendimiento en este sistema (Bachmann et al., 2013). Queda por probar si se pueden obtener resultados similares para las levaduras.
Consideraciones sobre la teoría del juego
La teoría de juegos es una herramienta matemática para estudiar las interacciones entre "jugadores" en juegos estratégicos (Von Neumann y Morgenstern, 1944). Se ha demostrado que es una herramienta valiosa para comprender las interacciones sociales entre organismos, incluidos los microorganismos (Nowak y Sigmund, 2004 ; Pfeiffer y Schuster, 2005 ; West et al., 2006).). En lugar de ver los procesos evolutivos como una optimización de la aptitud que impulsa a las poblaciones a moverse cuesta arriba en un panorama de aptitud estática, la teoría de juegos explica el hecho de que las estrategias de los jugadores pueden cambiar el panorama de la aptitud. De este modo se crea un paisaje dinámico, donde correr cuesta arriba no significa necesariamente que uno pueda llegar a una cima. En la teoría de juegos evolutivos, la noción de optimalidad es reemplazada por estrategias evolutivas estables (ESS) (Maynard Smith y Price, 1973). En una población en la que todos los jugadores juegan la estrategia ESS, cualquier mutante con una estrategia diferente tiene una desventaja de aptitud física y, por lo tanto, no puede invadir la población ESS. No se garantiza que exista un ESS para un sistema dado, como se ilustra en el juego Piedra-Tijera-Papel (Figura 2). Las aplicaciones de la teoría de juegos a la evolución de los sistemas bioquímicos se han revisado previamente (Pfeiffer y Schuster, 2005).
Desde la perspectiva de la teoría de juegos, MAC y RYT tienen características muy diferentes. Si la fermentación aeróbica es costosa (excluyendo los efectos beneficiosos de la toxicidad del etanol), la producción de etanol podría verse como la creación de un bien público; En el pasado se han identificado numerosos casos similares de producción de bienes públicos por microbios (West et al., 2006). Esto implica que una población en fermentación sería propensa a la invasión de un "tramposo" que se beneficia de la producción de etanol de otros pero no paga los costos de producción de etanol. La producción de etanol no constituiría una estrategia evolutiva estable. Teniendo en cuenta las diferencias hipotéticas en la susceptibilidad / resistencia al etanol, la MAC tal vez podría conducir a un ciclo de estrategias, como se observa para otros sistemas de toxinas anticompetitivas (ver Figura 2). En contraste, RYT ve la fermentación aeróbica como una estrategia que destruye los bienes públicos debido a su ineficiencia: si bien el uso eficiente de los recursos es un rasgo que beneficia a nivel de grupo o población, pero no para el organismo individual, el uso ineficiente de recursos es una desventaja para el grupo / población pero ventajoso para el individuo (ver Figura3). Queda por investigar si estas diferencias pueden explotarse experimentalmente para determinar si MAC o RYT describen los costos y beneficios del efecto Crabtree de manera más apropiada.
Paisajes de aptitud metabólica
La tasa, el rendimiento y la toxicidad de los productos finales son plausibles, pero no necesariamente las únicas propiedades relevantes para la aptitud de una vía metabólica. Aparte del etanol, la fermentación también conduce a la producción de calor, que a su vez podría tener un efecto perjudicial sobre los competidores (Goddard, 2008). Otros factores potencialmente relevantes pueden incluir los costos pagados por sintetizar las enzimas de una vía, por el espacio que ocupan las enzimas (especialmente para las enzimas unidas a la membrana), por las limitaciones osmóticas impulsadas por los intermediarios de una vía metabólica (Heinrich y Schuster, 1996). ; Pfeiffer y Bonhoeffer, 2004 ; Molenaar et al., 2009 ; Zhuang et al., 2011 ; Goel et al., 2012), y por los efectos de productos secundarios dañinos como las especies reactivas de oxígeno (ROS) formadas en la respiración (Slavov et al., 2014). Además, un enfoque en las propiedades de las vías productoras de ATP (catabólicas) descuida el papel del anabolismo. Con el aumento de la tasa de producción de ATP, los procesos que consumen ATP (anabólicos) como la síntesis de ribosomas y proteínas podrían restringir cada vez más el crecimiento (Scott et al., 2010 ; Kussell, 2013). En general, se puede considerar que los sistemas metabólicos y los cambios en el uso de las vías metabólicas reflejan un conjunto de restricciones dependientes de la condición en la "economía celular" (Molenaar et al., 2009). Dentro de este contexto, RYT y MAC son explicaciones relativamente simplistas que se centran en (y discrepan sobre) el factor más importante y relevante para la aptitud física detrás del efecto Crabtree.
La investigación de los costos y beneficios detallados asociados con los rasgos metabólicos sigue siendo un campo prometedor para la investigación futura, al igual que los enfoques más completos para estudiar la diversidad de estrategias metabólicas utilizadas por los microbios. En el contexto de las levaduras, iluminará el origen de un rasgo fundamental en el metabolismo energético de gran relevancia para la vinificación y la fermentación industrial. En un contexto más general, tal agenda de investigación es de importancia para campos de investigación que van desde la metabolómica (por ejemplo, para predicciones de distribución de flujo) (Schuster et al., 2008 ; Molenaar et al., 2009) hasta la teoría social evolutiva de micro organismos (Pfeiffer et al., 2001 ; Pfeiffer y Bonhoeffer, 2004 ;Pfeiffer y Schuster, 2005 ; MacLean y Gudelj, 2006 ; Schuster et al., 2008). Además, generaría una mejor comprensión de las estrategias metabólicas utilizadas por las células tumorales (DeBerardinis et al., 2008 ; Diaz-Ruiz et al., 2011); después de todo, el metabolismo de las células tumorales fue uno de los puntos de partida que condujeron al descubrimiento de el efecto Crabtree hace casi cien años (Crabtree, 1929).
Declaracion de conflicto de interes
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.
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Palabras clave: metabolismo energético de la levadura, efecto Crabtree, evolución del metabolismo, respiro-fermentación, teoría de juegos evolutivos.
Cita: Pfeiffer T y Morley A (2014) Una perspectiva evolutiva sobre el efecto Crabtree. Parte delantera. Mol. Biosci. 1 : 17. doi: 10.3389 / fmolb.2014.00017
Recibido: 4 de julio de 2014; Aprobado: 26 de septiembre de 2014;
Publicado en línea: 21 de octubre de 2014.
Editado por:
Thomas Nägele, Universidad de Viena, Austria
Revisado por:
Luciana Hannibal, Cleveland Clinic, EE. UU.
Bas Teusink, VU University Amsterdam, Países Bajos
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* Correspondencia: Thomas Pfeiffer, Instituto de Estudios Avanzados de Nueva Zelanda, Universidad de Massey, Private Bag 102904, North Shore Mail Centre, Auckland 0745, correo electrónico de Nueva Zelanda: t.pfeiffer@massey.ac.nz
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmolb.2014.00017/full